Una serie de extrañas desapariciones han estado ocurriendo en la región medio-oeste de los Estados Unidos, en un lugar llamado Raccoon City. Un escuadrón especial de las fuerzas de policía conocido como S.T.A.R.S. ha estado investigando el caso, y han determinado que la compañía farmacéutica Umbrella y su arma biológica, el virus T, son responsables de estos incidentes.
Tras perder a varios miembros durante la investigación, Jill Valentine y el resto de miembros supervivientes de S.T.A.R.S. siguen tratando de sacar a la luz la verdad, pero se encuentran con que el mismo departamento de policía está bajo la influencia de Umbrella, y por ello sus informes son descartados sin que puedan hacer nada al respecto.
Sin embargo, noticias de un inquietante «virus caníbal» empiezan a surgir, y perros monstruosos comienzan a rondar las calles. Con la plaga vírica extendiéndose por la ciudad hasta su mismo apartamento, Jill no tiene más remedio que luchar por sobrevivir. Sin embargo, no sabe que una poderosa unidad enemiga ya ha sido desplegada para matarla.
Tal y como su predecesor, Resident Evil 2, el juego está ambientado en Raccoon City, una ciudad consumida por un nuevo tipo de peligro biológico. Sin embargo, en este juego descubrirás también el desenlace del fatal incidente.
El juego está protagonizado por Jill Valentine, quien trata de escapar constantemente de su perseguidor, el Némesis tipo T, y ofrece un nuevo tipo de survival horror basado en la persistente amenaza que supone ser perseguido sin descanso.